Epilepsie ist älter als die Menschheit (da jedes Gehirn genügender Komplexität, also auch das von anderen – vor den Menschen existenten - Affenarten, gleichförmige Entladungen mit epileptiformen Folgen hervorbringen kann) und gehört zu den häufigsten chronischen Krankheiten überhaupt. Da das Erscheinungsbild bei epileptischen Anfällen spektakulär sein kann, sind Menschen mit Epilepsie im Lauf der Geschichte sowohl positiv wie negativ  stigmatisiert worden.

So galten von einer Epilepsie betroffene Menschen in manchen antiken Kulturen als Heilige, da ihnen der (scheinbare) Übergang in  Trancezustände so leicht fiel. Bereits im Reich der ägyptischen Antike und zur Zeit des babylonischen Königs  Hammurabi war Epilepsie bekannt und gefürchtet.  Ägyptische Hieroglyphen für das Wort Anfallsleiden sind „Wasser“, „gefalteter Stoff“, „zwei Schilfblätter“ und „Brotlaib“, umrahmt von der  Uräusschlange am Anfang, die „Ausspruch einer Gottheit“ bedeutet, und dem „schlangenden Mann“ am Ende, der „Feind, Tod“ darstellt.
Bei den Griechen galt Epilepsie als „heilige Krankheit“ ^[7], „als Besessensein von der göttlichen Macht“. Je nach Art des Anfalls wurden verschiedene Götter mit ihm in Verbindung gebracht ( Kybele,  Poseidon, Enodia, Apollon Nomios,  Ares). Rund vierhundert Jahre vor Christus wandte sich jedoch der  griechische Arzt  Hippokrates gegen die Heiligkeit der Krankheit ^[8]. Er betonte, auch diese Krankheit habe eine natürliche Ursache. Dies war seiner Meinung nach: Kalter Schleim fließt in das warme Blut, daraufhin kühlt das Blut ab und kommt zum Stehen. Die Behandlung erfolgte nach dem Heilprinzip contraria contrariis (Entgegengesetztes mit Entgegengesetztem bekämpfen):  Diätetik,  Heilmittel,  Schröpfen, Purgieren, von wagemutigen Ärzten Arteriotomie, Brenneisen und  Trepanation.
Im  antiken Rom mussten angehende Soldaten bei ihrer  Musterung durch ein rotierendes Wagenrad in eine Lichtquelle (zum Beispiel die Sonne) schauen. Erlitten sie einen Anfall, wurden sie ausgemustert.

Im Mittelalter wurde ein Anfall häufig als „Angriff von oben“, als göttliche Strafe oder „dämonische Besessenheit“ interpretiert und konnte für den Betroffenen schwerwiegende Konsequenzen haben, wie beispielsweise einen  Exorzismus. Im Fall der  Anneliese Michel geschah dies in Deutschland noch 1976. Im 17. und 18. Jahrhundert erhielt Epilepsie allmählich wieder ihren Stellenwert in der Reihe der übrigen Krankheiten, doch erst in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts gelang es wissenschaftlich zu beweisen, dass Epilepsie einen natürlichen Ursprung hat.

In der Zeit des  Nationalsozialismus galten Menschen, die von einer Epilepsie betroffen waren, wie viele andere „Behinderte“ als „unwertes Leben“.

Es gab über alle Zeiten berühmte Menschen, die von einer Epilepsie betroffen waren, wie beispielsweise  Alexander den Großen,  Julius Caesar,  Napoleon,  Gustave Flaubert,  Dostojewski (von ihm verarbeitet unter anderem in  Der Idiot),  Agatha Christie,  Molière,  Leonardo da Vinci,  Michelangelo,  Vincent van Gogh,  Georg Friedrich Händel,  Paganini,  Alfred Nobel,  Caligula,  Slobodan Milosevic,  Rudi Dutschke,  Ian Curtis von der britischen Band  Joy Division und einige Philosophen. Mit  Pius IX. (1792–1878) gelangte ein von einer Epilepsie betroffener Mensch sogar auf den Papststuhl, obwohl Personen mit einer Epilepsie lange Zeit als Besessene verfolgt wurden.